Développement de nouveaux biomarqueurs pour faciliter les essais cliniques dans le syndrome de Dravet 

LE CONTEXTE

Le syndrome de Dravet est une forme génétique sévère d’épilepsie qui touche environ une naissance sur 15 700. Il est causé par des mutations du gène SCN1A, qui commande la fabrication d’une composante essentielle des canaux permettant aux cellules du cerveau de transmettre leurs signaux électriques. 

Les personnes atteintes vivent des crises fréquentes et invalidantes, même lorsqu’elles sont traitées simultanément par trois ou quatre médicaments antiépileptiques. Mais les crises ne sont qu’une partie du fardeau. Les troubles cognitifs, les perturbations du sommeil, les comportements alimentaires problématiques, les difficultés de marche et le risque considérablement accru de mort subite inattendue pèsent lourdement sur les enfants et sur leurs familles. 

Le taux de mortalité associé au syndrome de Dravet est estimé entre 15 et 20 %. 

L’espoir, lui, est réel. Plusieurs thérapies prometteuses sont en développement et ciblent directement les mécanismes moléculaires de la maladie. Grâce à des techniques comme la thérapie génique par vecteur viral et les oligonucléotides antisens, ces nouveaux traitements pourraient non seulement mieux contrôler les crises, mais aussi agir sur les nombreuses comorbidités qui les accompagnent. 

Un obstacle majeur freine toutefois leur arrivée jusqu’aux enfants. Pour démontrer aux autorités réglementaires qu’un traitement fonctionne, les essais cliniques ont besoin de mesures de résultats fiables. Aujourd’hui, la plupart des essais portant sur le syndrome de Dravet retiennent la fréquence des crises comme critère principal, parfois complété par des évaluations du développement et des capacités cognitives. Toutes ces méthodes présentent des limites. Il manque des biomarqueurs, c’est-à-dire des indicateurs objectifs et quantifiables, capables de traduire rapidement et fidèlement l’état clinique réel d’un enfant. 

LE PROJET

Ce projet vise à développer de tels biomarqueurs, à partir d’une hypothèse centrale : l‘activité électrique du cerveau, mesurée de façon non invasive par des électrodes placées sur le cuir chevelu, est en corrélation avec l’état clinique de l’enfant atteint du syndrome de Dravet. 

L’équipe analysera d’abord les enregistrements d’électroencéphalographie (EEG) d’une cohorte d’au moins 50 patients, pour un total visé d’au moins 200 enregistrements recueillis de façon rétrospective et prospective. Les patients seront recrutés à partir de la base de données et de la biobanque sur les troubles neurodéveloppementaux du Dr Myers, avec la collaboration du CHU Sainte-Justine et de spécialistes en génétique de l’épilepsie exerçant dans d’autres centres au Canada. Pour chaque enregistrement, les données cliniques du moment seront colligées : âge, sexe, quotient de développement, fréquence des crises et traitements médicamenteux. 

Chaque EEG fera l’objet d’une analyse quantitative des bandes de fréquences, réalisée séparément pour les périodes d’éveil et de sommeil. Le principal indicateur étudié sera la puissance delta, soit l’intensité de l’activité cérébrale la plus lente, que l’équipe mettra en relation avec le quotient de développement et la fréquence des crises. 

Le projet mobilisera ensuite la magnétoencéphalographie (MEG), une technique de pointe encore très peu utilisée dans le syndrome de Dravet. Vingt patients s’y prêteront, à l’Institut neurologique de Montréal, afin de définir les profils typiques de la maladie, de repérer les régions du cerveau où l’activité est ralentie ou accélérée et, chez les patients qui en présentent, de localiser l’origine des décharges électriques annonciatrices de crises. 

LES OBJECTIFS 

1. Évaluer la corrélation entre la puissance delta, d’autres paramètres quantitatifs issus de l’EEG de surface et l’état clinique, au sein d’une cohorte de patients atteints du syndrome de Dravet ; 
2. Définir les profils typiques de magnétoencéphalographie chez les patients atteints du syndrome de Dravet ; 
3. Évaluer la corrélation entre les mesures électrophysiologiques obtenues par MEG et l’état clinique des patients. 

L’ORIGINALITÉ DU PROJET 

Les études d’EEG recourant à des techniques quantitatives avancées demeurent très limitées dans le syndrome de Dravet, et aucune n’a été menée à l’échelle envisagée ici. Du côté de la MEG, une seule étude antérieure est connue de l’équipe : présentée en congrès, elle n’a jamais fait l’objet d’une publication dans une revue à comité de lecture et ne tenait pas compte de l’état clinique des patients. 

IMPACT POTENTIEL SUR LA SANTÉ DES ENFANTS 

Cette étude pourrait améliorer considérablement la vie des enfants atteints du syndrome de Dravet partout dans le monde. En identifiant des biomarqueurs fiables et utilisables dans le cadre d’essais cliniques, elle lèverait l’un des principaux obstacles au développement de nouvelles thérapies contre cette maladie dévastatrice. 

L’analyse par magnétoencéphalographie devrait par ailleurs approfondir la compréhension de la nature précise du dysfonctionnement cérébral associé au syndrome de Dravet, ouvrant potentiellement la voie à des traitements mieux ciblés. 

IMPACT POTENTIEL SUR LA FORMATION D’ÉTUDIANTS 

Cette étude constituera le projet principal d’un étudiant à la maîtrise inscrit au Programme intégré de neurosciences de l’Université McGill, qui acquerra une compréhension approfondie de l’électrophysiologie et de ses liens avec le fonctionnement cérébral chez des personnes atteintes d’une encéphalopathie épileptique et développementale. Des étudiants en médecine et des médecins résidents participeront également au recrutement des sujets et à la réalisation des tests, se familiarisant ainsi avec des techniques de recherche clinique essentielles.