ÉTUDE MIRV – Nouvel essai clinique qui combine l’utilisation de la chimiothérapie et les thérapies ciblées dès le diagnostic

Contexte du projet

Nouvel essai clinique qui combine l’utilisation de la chimiothérapie et des thérapies ciblées (inhibiteur de MEK-mirdametinib) dès le diagnostic.

Les gliomes de bas grade pédiatriques sont les tumeurs cérébrales les plus fréquentes qui nécessitent la plupart du temps des traitements de chimiothérapie intraveineuse. Malheureusement la plupart des tumeurs progressent et d’autres avenues thérapeutiques doivent être envisagées.

Grâce à une première étude (TRAM-01) soutenue par la Fondation sur la recherche pédiatrique en 2017, l’équipe du Dr Perreault en collaboration avec d’autres centres de recherche, a démontré l’efficacité des thérapies ciblées pour ces patients en cas de récidive. Afin d’améliorer la prise en charge, la réponse et la qualité de vie des patients, le Dr Perreault a mis sur pied un nouvel essai clinique (étude MIRV) qui combine l’utilisation de la chimiothérapie et des thérapies ciblées (inhibiteur de MEK-mirdametinib) dès le diagnostic.

Cette étude multicentrique se déroulera dans 9 centres canadiens d’oncologie pédiatrique et inclura 50 patients.

Objectifs

L’objectif principal est de déterminer l’efficacité de cette combinaison en termes de réduction de la tumeur. Par ailleurs, l’équipe de recherche évaluera plusieurs objectifs secondaires, notamment les effets secondaires, l’évolution neurologique et la qualité de vie pendant le traitement. Des analyses utilisant l’intelligence artificielle permettront également d’évaluer la réponse radiologique des tumeurs (gliomes).

Quelques statistiques

• Les gliomes pédiatriques de bas grade sont les tumeurs cérébrales les plus courantes chez les enfants (51,2 %), et plus de 50 % de ces tumeurs sont réfractaires à la chimiothérapie conventionnelle. La progression de la tumeur est associée à une morbidité importante et il existe un besoin urgent d’approches thérapeutiques plus efficaces. Des études récentes ont montré que plus de 90 % des (gliomes pédiatriques de bas grade) pourraient répondre aux thérapies ciblées.

• Actuellement le plus grand essai clinique international tenu avec MEKi (trametinib) pour le traitement des gliomes (étude TRAM-01).

Résultats attendus

• Cette étude a déjà atteint ses objectifs principaux et a démontré avec succès que le trametinib (MEKi) induit une réponse chez 48% des patients atteints de PLGG.

• Au vu des réponses prometteuses observées dans l’étude TRAM-01, l’équipe de recherche développe un nouvel essai clinique canadien multicentrique de phase I/II afin d’évaluer l’efficacité d’une thérapie ciblée en complément d’une chimiothérapie standard pour les patients gliomes pédiatriques nouvellement diagnostiqués. Dr Perreault émet l’hypothèse que la combinaison de ces deux approches augmentera l’efficacité et les taux de réponse (au moins 60 %) chez ces patients.

• Les données actuelles et l’expérience clinique suggèrent que cette combinaison serait efficace et bien tolérée

• Pour cette étude (étude MIRV), le mirdametinib (MEKi) a été choisi pour sa capacité à induire un excellent taux de réponse avec relativement peu d’effets secondaires. Ce médicament est fabriqué par SpringWorks Therapeutics, qui a soutenu cette etude en fournissant le mirdametinib en nature. La vinblastine est la chimiothérapie standard au Canada pour les gliomes pédiatriques.

Hypothèse

L’équipe du Dr Perreault postule que l’association du mirdametinib et de la vinblastine induira une réponse chez plus de 60 % des patients nouvellement diagnostiqués avec le PLGG.

Originalité du projet – résultats attendus

• Il s’agit de la première étude internationale à proposer une combinaison de thérapie ciblée (MEKi) et de chimiothérapie pour les patients nouvellement diagnostiqués avec un gliome pédiatrique.

• Cet essai clinique inclura également des résultats innovants tels que la qualité de vie, la fonction neurologique et l’analyse volumétrique. La qualité de vie est une priorité pour cette population et est désormais incluse dans l’évaluation de l’efficacité des nouveaux médicaments. Les chercheurs intéressent à la réponse tumorale, mais l’amélioration de la fonction neurologique est l’objectif ultime pour ces patients et leurs familles.

• La seule étude portant sur les gliomes de bas grades à inclure un questionnaire sur la fonction neurologique. Enfin, la mesure du volume tumoral permettra de mieux évaluer la réponse tumorale. Des techniques semi-automatiques et d’intelligence artificielle seront utilisées pour évaluer la réponse volumétrique.

• Des études biologiques devraient révéler des associations entre la réponse au traitement aux thérapies ciblées et certaines anomalies génétiques retrouvées dans ces tumeurs.

• Chaque année au Canada, plus de 120 enfants sont diagnostiqués avec un gliome. Si certains patients peuvent être guéris par la seule chirurgie, plus de 70 % d’entre eux ont besoin de traitements supplémentaires en raison de la mauvaise accessibilité de la tumeur, qui empêche une résection complète, par exemple au niveau des voies optiques. Dans ces cas, le gliome est associé à une morbidité importante au fur et à mesure que la tumeur progresse.

• L’équipe de chercheurs est convaincue que la combinaison de chimiothérapie et de thérapie ciblées s’avérera plus efficace tout en demeurant bien toléré.

Impact sur la santé des enfants

• L’équipe de recherche est déjà un leader dans le domaine de la neuro-oncologie et plus spécifiquement dans le traitement du gliome pédiatrique. Ceci a permis d’établir des collaborations cliniques et de recherche fondamentale avec plus de 9 centres à travers le Canada.

• Avec cette nouvelle étude, elle va consolider la structure de recherche en neuro-oncologie au CHU Sainte-Justine et continuer à développer de meilleurs traitements et soins pour les enfants atteints de tumeurs cérébrales. Cette étude servira de modèle au Consortium canadien de cancérologie pédiatrique pour développer des infrastructures d’essais cliniques en oncologie pédiatrique au Canada. Cela facilitera le développement de nouveaux essais oncologiques et augmentera l’accès à des thérapies innovantes pour les enfants atteints de cancer.

Impact potentiel sur la formation d’étudiants

• Cette étude apportera une contribution précieuse à la formation des étudiants. Au moins 6 étudiants seront impliqués dans l’étude MIRV.
• Un doctorant sera impliqué dans l’aspect biologique de l’essai (biopsie liquide, profilage de la méthylation de l’ADN, séquençage de l’exome).
• Un étudiant en doctorat sera impliqué dans l’analyse volumétrique des gliomes pédiatrique.
• Des étudiants en médecine, des boursiers et d’autres étudiants diplômés participeront activement à l’analyse des données de cette étude complète, en se concentrant sur des aspects tels que la qualité de vie et la progression neurologique.