Variants génétiques rares à l’origine de la dyskinésie ciliaire primaire chez les personnes d’origine canadienne-française

Contexte du projet

Les infections respiratoires récurrentes sont une cause importante de morbidité et peuvent entraîner des symptômes respiratoires constants avec présence de pus et de mucus dans les voies respiratoires, connus sous le nom de maladie respiratoire suppurante chronique (MRSC). Cela peut provoquer une cicatrisation irréversible des voies respiratoires, appelée bronchectasie. La dyskinésie ciliaire primitive (DCP) est une forme génétique rare de MRSC, dans laquelle les projections microscopiques en forme de cheveux (appelées cils) qui tapissent les voies respiratoires sont défectueuses, entraînant une accumulation de mucus et une infection chronique des voies respiratoires. Les personnes atteintes présentent des pneumonies récurrentes, une toux grasse, de graves infections des sinus et des oreilles, des difficultés respiratoires à la naissance, une infertilité et un mauvais positionnement des organes internes. Il est difficile de diagnostiquer la DCP avec précision, car il existe de nombreux tests, mais aucun qui puisse détecter toutes ses formes. Plus de 50 gènes peuvent causer la DCP, rendant l’analyse génétique complexe. Souvent, les cliniciens peu familiers avec la DCP n’envisagent pas cette maladie par manque de connaissances de ses symptômes et de la panoplie de tests diagnostiques nécessaires pour la confirmer. Le retard de diagnostic résultant est lié à des odyssées médicales frustrantes pour les patients (qui consultent souvent de 50 à 100 médecins avant le diagnostic), à une détérioration de la fonction pulmonaire et à une greffe pulmonaire dans 50 % des cas chez les adultes de plus de 30 ans. Il est donc crucial d’améliorer l’identification et le diagnostic précoce de la DCP pour soulager les souffrances des patients et améliorer les résultats cliniques.

Je dirige la seule clinique de DCP au Québec. Par mon travail, j’ai découvert des mutations de deux gènes ultra-rares de la DCP appelés HYDIN et TTC25 chez certains patients canadiens-français du Québec. Plusieurs de ces patients portent exactement la même mutation de ces gènes, suggérant qu’ils proviennent des premiers fondateurs du Québec et qu’ils se sont propagés dans toute la province. C’est remarquable, car ces gènes ont été trouvés dans moins de 30 familles touchées par la DCP dans le monde, et ils sont si rarement à l’origine de la DCP qu’ils sont exclus de la plupart des tests génétiques. En raison de cette rareté, les symptômes cliniques des patients atteints de DCP ayant une mutation HYDIN ou TTC25 sont peu rapportés. Ces symptômes uniques peuvent être cruciaux pour reconnaître et diagnostiquer la DCP au Québec, mais ils demeurent inconnus de la plupart des médecins.

Ce projet étudiera des bases de données québécoises et internationales pour définir les symptômes particuliers et les régions provinciales des personnes atteintes de DCP due aux mutations HYDIN et TTC25 au Québec. Avec les bases de données internationales de patients DCP aux États-Unis et en Europe, je comparerai les patients québécois atteints de DCP attribuable à HYDIN et TTC25 à des patients internationaux pour découvrir des symptômes cliniques uniques provoqués par ces gènes chez les Québécois. Il s’agira notamment de décrire le déplacement d’organes internes, la scoliose et les effets plus légers sur la fonction pulmonaire, qui ont tous été observés chez mes patients québécois atteints de DCP. Cela permettra d’établir un ensemble précis de symptômes que les médecins pourront utiliser pour mieux détecter les patients québécois atteints d’une possible DCP.

Grâce aux collaborations avec CARTaGENE, une base de données génétiques contenant des informations sur 43 000 adultes québécois en bonne santé, et BALSAC, une base de données de 4 millions de personnes couvrant 400 ans de naissances, mariages et décès au Québec par région provinciale, j’analyserai la prévalence et les origines provinciales des mutations dans HYDIN et TTC25. J’utiliserai des échantillons génétiques des familles de ma clinique de DCP pour construire des haplotypes étendus (cartes des changements génétiques entourant les mutations HYDIN ou TTC25). Puis, ces haplotypes seront comparés aux bases de données CARTaGENE et BALSAC pour identifier les personnes qui en sont porteuses, ce qui permettra d’estimer le nombre de patients atteints au Québec. Les informations provenant de BALSAC permettront aussi de retracer des mutations spécifiques depuis la colonisation du Québec et de montrer comment elles se sont propagées dans les différentes régions de la province. Cela permettra d’identifier les régions les plus touchées et de cibler le dépistage et les tests diagnostiques pour les patients DCP dans ces régions. Enfin, les symptômes propres au Québec et les connaissances génétiques aideront les cliniciens locaux à détecter d’éventuels patients atteints de DCP, à fournir plus tôt un diagnostic précis de DCP et à mettre en œuvre des traitements appropriés contre la DCP pour améliorer les résultats à long terme.

Impacts potentiels sur la santé des enfants

On estime que la DCP touche au moins 1 personne sur 7600, ce qui signifie que 1100 personnes au Québec devraient être touchées, dont près de 250 enfants. À ce jour, ma clinique de DCP (la seule au Québec, recevant des patients de tous les grands centres médicaux universitaires) a diagnostiqué 130 patients adultes et enfants. La reconnaissance de cette maladie demeure donc faible et de nombreux patients sont négligés dans la province. En fournissant des ensembles précis de symptômes associés à la DCP au Québec et en identifiant les régions les plus touchées, des efforts ciblés peuvent être déployés pour former les professionnels, puis localiser et diagnostiquer ces patients négligés. À terme, le dépistage néonatal pourra être instauré dans les régions qui présentent des taux élevés de DCP identifiées par ce projet. Cela permettra un diagnostic plus précoce et l’instauration de traitements chroniques pour améliorer les résultats à long terme chez les patients DCP.